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05. Fármacos e sua relação com Covid-19

Inúmeros ensaios clínicos foram lançados a fim de investigar possíveis tratamentos para a Covid-19. No entanto, ainda não há comprovação da existência de terapias eficazes para a infecção causada pelo SARS-CoV-2. A Universidade do Texas publicou um artigo onde estão resumidas as evidências atuais sobre os principais tratamentos propostos, reaproveitados ou experimentais, para a Covid-19, segue abaixo um resumo do compilado:

5.01 Cloroquina e Hidroxicloroquina
São medicamentos pré-existentes utilizados no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Estes medicamentos parecem bloquear a entrada do vírus nas células, inibindo a glicosilação dos receptores do hospedeiro, o processamento proteolítico e a acidificação endossômica. Esses agentes também têm efeitos imunomoduladores através da atenuação da produção de citocinas e inibição da atividade autofágica e lisossômica nas células hospedeiras (CUTRELL et al., 2020).
Não existem evidências de alta qualidade para a eficácia do tratamento com cloroquina / hidroxicloroquina de SARS ou MERS. Boa parte dos ensaios clínicos apresentaram resultados satisfatórios, contudo, apresentam limitações, como por exemplo: informações incompletas e a utilização de métodos insuficientes para comprovar a eficácia destes medicamentos no tratamento da Covid-19 (CUTRELL et al., 2020).

5.02 Lopinavir / Ritonavir
A associação lopinavir/ritonavir é uma associação de dose fixa usada no tratamento e prevenção do HIV/AIDS. Não há dados publicados em relação ao uso in vitro de lopinavir / ritonavir em infecções causadas pelo SARS-CoV-2, entretanto, demonstrou atividade in vitro contra outros novos coronavírus através da inibição da protease semelhante à 3-quimotripsina (CUTRELL et al., 2020).
Alguns estudos clínicos desta combinação em SARS associaram-se a taxas reduzidas de mortalidade e intubação, todavia dada a natureza observacional retrospectiva destas investigações, conclusões definitivas não podem ser apontadas. A administração durante a fase inicial de replicação viral de pico (7-10 dias iniciais) aparenta ser significativa porque o início tardio da terapia não evidenciou efeito sobre os resultados clínicos (CUTRELL et al., 2020).
Dadas as significativas interações medicamentosas e as possíveis reações
adversas, são necessários: uma revisão cautelosa e o monitoramento do
medicamento (CUTRELL et al., 2020).

5.03 Ribavirina
A ribavirina é um fármaco antiviral análogo sintético da guanosina frequentemente usado em combinação com interferon, o peginterferon alfa-2a ou 2b. Tem como função inibir a polimerase viral dependente de RNA viral (CUTRELL et al., 2020).
Anteriormente, apresentou boa atividade contra outros nCoVs e por isso tornou-se candidato ao tratamento da COVID-19. Entretanto, seu desempenho in vitro contra SARS-CoV foi moderado e exigiu altas concentrações para inibir a replicação viral, carecendo de altas doses e terapia combinada (CUTRELL et al., 2020).
De acordo com Cutrell et al. (2020):
“Os dados inconclusivos de eficácia com ribavirina para outros nCoVs e sua toxicidade substancial indicam que ela tem valor limitado para o tratamento de COVID-19. Se usada, a terapia combinada provavelmente oferece a melhor chance de eficácia clínica.”

5.04 Oseltamivir
É um medicamento antiviral usado na prevenção e tratamento de gripe por Influenza Virus A e Influenza Virus B, ele atua inibindo a neuraminidase. Foi utilizado na China porque o surto da COVID-19 se deu num período de pico da estação de gripe; dessa forma, muitos pacientes receberam essa terapia de forma empírica até o descobrimento do SARS-CoV-2 como causa da COVID-19. Ele não possui atividade in vitro documentada contra a SARS-CoV-2, mas tem sido utilizado em ensaios clínicos no grupo de comparação (CUTRELL et al., 2020).

5.05 Umifenovir
É um agente antiviral com mecanismo de ação voltado para a interação proteína S / ACE2 e inibindo a fusão da membrana do envelope viral. No momento atual, só está aprovado para o tratamento e profilaxia da gripe na Rússia e na China. Despertou interesse crescente no tratamento da COVID-19 com base em dados in vitro que sugerem atividade contra o SARS (CUTRELL et al., 2020).
Um estudo Chinês não randomizado associou o tratamento com este medicamento a menores taxas de mortalidade e maiores taxas de alta quando comparados a pacientes que não receberam a droga. Esses dados não comprovam a eficácia deste agente, mas outros estudos estão sendo realizados a fim de obter uma melhor avaliação (CUTRELL et al., 2020).

5.06 Interferon-α e -β
O Interferon é uma proteína produzida pelos leucócitos e fibroblastos para inibir a replicação de fungos, vírus, bactérias e células de tumores. Tem como objetivo estimular a atividade de defesa de outras células. Há três tipos de interferon, classificados de acordo com o receptor celular e resposta que ativam (CUTRELL et al., 2020).
Interferon-α e -β foram estudados para nCoVs. O Interferon-β demonstrou atividade contra MERS, em sua grande maioria quando associado a ribavirina e / ou lopinavir / ritonavir. Assemelhando-se a outros agentes, demonstrou eficácia reduzida em tratamentos tardios. A ausência de ensaios clínicos impede que o uso de interferons para tratar SARS-CoV-2 seja recomendado (CUTRELL et al., 2020).
Outros agentes imunomoduladores demonstraram atividade in vitro ou possuem mecanismos supostamente inibidores da SARS-CoV-2. Entre outros, pode- se citar: baricitinib, imatinibe, dasatinibe e ciclosporina. Mais uma vez, os dados são insuficientes para recomendar o uso no tratamento da COVID-19, mais que isso, não é conhecida a capacidade deles em conferirem proteção aos pacientes que já fazem uso por outras indicações (CUTRELL et al., 2020).

5.07 Nitazoxanida
Foi inicialmente desenvolvida como um agente antiparasitário de amplo espectro e posteriormente aprovada para tratamento de gastroenterites virais.
Apresentou atividade antiviral in vitro contra MERS e SARS-CoV-2, além de possuir um perfil de segurança parcialmente favorável e apresentar bons efeitos como imunomodulador. Todas essas características justificam seu estudo adicional como opção de tratamento para SARS-CoV-2 (CUTRELL et al., 2020).

5.08 Mesilato de Camostato
É normalmente usado no tratamento de pancreatite aguda e demais doenças que formam coágulos sanguíneos. Na Europa, é considerado um medicamento órfão, sendo utilizado para Fibrose Cística. Este medicamento já é utilizado no tratamento do Síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) (CUTRELL et al., 2020).
Sua atuação consiste em impedir a entrada de células nCoV in vitro por meio da inibição da serina protease hospedeira, TMPRSS2. Dessa forma, esse é um mecanismo que fornece um alvo para próximas pesquisas (CUTRELL et al., 2020).

5.09 Remdesivir
O remdesivir é um agente antiviral de amplo espectro. É um medicamento experimental e não havia sido licenciado ou aprovado até 14 de Maio de 2020. Foi sintetizado e desenvolvido pela Gilead Sciences em 2017 como um tratamento para infecção pelo vírus Ebola. É um pró-fármaco mono fosforamidato e um análogo da adenosina (AL-TAWFIQ; AL-HOMOUD; MEMISH, 2020).
Atualmente, está sendo cogitado como uma terapia promissora para COVID-19. Dentre os motivos para essa pretensão, destacam-se: largo espectro, potente atividade in vitro contra várias nCoVs, incluindo SARS-CoV-2. Nos modelos de infecção pulmonar de murino com MERS-CoV, o remdesivir inviabilizou a hemorragia pulmonar e atenuou os títulos virais do pulmão mais do que os demais agentes também utilizados (CUTRELL et al., 2020).
Ensaios clínicos de fase 1 de dose única e múltipla avaliaram a segurança e a farmacocinética deste agente. Em pequenas quantidades (3mg – 225 mg) infusões intravenosas foram bem toleradas, não houve evidência de toxicidade hepática ou renal. Mais que isso, demonstrou uma farmacocinética linear dentro deste intervalo de doses e uma meia-vida intracelular superior a 35 horas (CUTRELL et al., 2020).
Elevações reversíveis do aspartato aminotransferase e alanina transaminase ocorreram após administrações de doses múltiplas. Uma dose única de 200mg, seguida por infusão diária de 100mg é o que está sob estudo atualmente. Neste momento, ajustes hepáticos ou renais não são recomendados. No entanto, o início do tratamento com remdesivir não é recomendado para indivíduos com uma taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30 mL / min (CUTRELL et al., 2020).

5.10 Favipiravir
Constituído de um nucleotídeo de purina, denominado “favipiravirribofuranosil-5’trifosfato”, sua ação inibe a RNA polimerase e interrompe a replicação viral. Grande parte dos dados pré-clínicos do favipiravir são derivados de sua atividade para Influenza e Ebola; porém, também demonstrou ampla atividade contra outros vírus de RNA (CUTRELL et al., 2020).
Com base no tipo de indicação infecciosa, foram propostos esquemas de dosagem para medicação dos pacientes, e aparentemente as doses na extremidade superior da faixa devem ser consideradas para o tratamento da COVID-19. São recomendadas uma dose de carga, seguida de uma dose de manutenção (em quantidade específicas) (CUTRELL et al., 2020).
Estimou-se uma meia-vida de aproximadamente 5 horas. Ademais, o perfil adverso desse agente, de modo geral, é leve e bem tolerado. No entanto, o perfil de eventos adversos para regimes de doses mais altas é limitado (CUTRELL et al., 2020).

5.11 Corticosteróides
São uma classe de medicamentos de ação anti-inflamatória e imunossupressora. Sua confecção é feita a partir de um hormônio produzido pelo corpo humano denominado “cortisol”, que é produzido nas glândulas suprarrenais. O corticoide, portanto, é um derivado sintético deste hormônio, com o mesmo núcleo, mas com estrutura modificada para potencializar a sua ação e função no organismo (CUTRELL et al., 2020).
A lógica para o uso destes medicamentos é diminuir as respostas inflamatórias do hospedeiro nos pulmões desencadeadas pela infecção pelo SARS-Cov-2 através de citocinas pró-inflamatórias, que podem acarretar lesão pulmonar aguda e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), e assim reduzir a progressão para insuficiência respiratória e morte (CUTRELL et al., 2020; HORBY et al., 2020).
O estudo RECOVERY (2020) da Universidade de Oxford randomizado com
grupo controle publicado em forma de relatório preliminar demonstrou que o uso da dexametasona, um corticosteróide sintético com aproximadamente 30 vezes mais atividade e maior duração (2-3 dias) do que a cortisona, reduziu a mortalidade dentre os pacientes graves de COVID-19 internados que necessitavam oxigenoterapia (invasiva ou não). Nas formas mais leves da doença, onde não havia necessidade de suplementação de oxigênio, não houve benefício clínico (HORBY et al, 2020).
THEOHARIDES & CONTI (2020) observaram que o uso da dexametasona
poderia reduzir a ação deletéria das citocinas pró-inflamatórias desencadeadas pela infecção por SARS-Cov-2, porém, também reduziria a ação dos linfócitos T e B, diminuindo a produção de anticorpos anti-virais, ações necessárias para defesa do organismo contra o agente infeccioso citado. Potencialmente então, levando a aumento da carga viral, persistência viral após sobrevivência da síndrome, além de que poderia reduzir a ação de macrófagos contra infecções secundárias.
Dessa forma, o uso em pacientes graves internados que necessitam de
suplementação de oxigênio invasiva ou não, mostrou-se benéfico, entretanto, o uso desse fármaco em pacientes que não precisam de medidas de oxigenação não demonstrou-se benefício e poderia potencialmente ser deletério, de acordo com as informações citadas acima.

Referências:
HORBY, P. et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. New England Journal Of Medicine, p. 1-11, 17 jul. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2021436.

THEOHARIDES, T.C. & CONTI, P. Dexamethasone for COVID-19? Not so fast. Journal Of Biological Regulators And Homeostatic Agents, v. 34, n. 4, 31 ago. 2020. Biolife. http://dx.doi.org/10.23812/20-EDITORIAL_1-5.

5.12 Anticitocina ou Agentes Imunomoduladores
Anticorpos monoclonais direcionados contra citocinas inflamatórias importantes ou outros aspectos da resposta imune inata representam outra classe potencial de terapias para COVID-19 (CUTRELL et al., 2020).
Acredita-se que os danos significativos nos pulmões e outros órgãos são resultados de uma resposta imune amplificada e liberação de citocinas. De acordo com uma série de casos iniciais na China, a IL-6 parece ser uma das principais causas dessa inflamação desregulada. Assim, anticorpos monoclonais contra a IL-6 poderiam, teoricamente, amortecer esse processo e melhorar os resultados clínicos (CUTRELL et al., 2020).

Tocilizumabe
É um anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de Interleucina 6, indicado para o tratamento de Artrite Reumatoide e síndrome de liberação de citocinas após terapia com células T do receptor de antígeno quimérico.
Em um relatório de pacientes com COVID-19, associou-se a melhora clínica de 91% deles ao recebimento do tocilizumabe, esta porcentagem foi medida pela melhora da função respiratória, defervescência rápida e alta bem-sucedida, a maioria dos pacientes recebeu apenas 1 dose de 400mg (CUTRELL et al., 2020).

Sarilumab
É outro antagonista do receptor de IL-6 aprovado para Artrite Reumatoide que é alvo de um estudo multicêntrico, duplo-cego, de fase 2/3 para pacientes hospitalizados com COVID-19 grave (CUTRELL et al., 2020).
Outros anticorpos monoclonais ou agentes imunomoduladores em ensaios clínicos na China ou disponíveis para acesso expandido nos EUA incluem bevacizumab (medicamento para fatores de crescimento endotelial anti-vascular), fingolimod (imunomodulador aprovado para esclerose múltipla) e eculizumab (inibidor de anticorpos complemento terminal) (CUTRELL et al., 2020).

5.13 Imunoglobulinas
O uso de plasma convalescente ou imunoglobulinas hiperimunes têm sido apontado como um potencial para o tratamento da COVID-19. Acredita-se que os anticorpos de pacientes recuperados podem auxiliar a liberação imunológica de vírus livres e de células infectadas (CUTRELL et al., 2020).
Alguns estudos relataram essa técnica como terapia de resgate em SARS e MERS, e demonstraram uma redução da mortalidade com relativamente poucos danos. Teoricamente, os benefícios dessa terapia estão associados a uma intervenção entre os primeiros 7 a 10 dias após a infecção, quando a viremia atingiu seu pico e a resposta imune primária ainda não ocorreu. Contudo, a qualidade do estudo é baixa e apontou-se risco de viés (CUTRELL et al., 2020).

5.14 Medicamentos Anti-hipertensivos (IECA e BRA), AINES’s e
Tiazolidinedionas

Dada a forma de ação do SARS-CoV-2 no organismo humano, iniciaram-se discussões sobre a atuação positiva ou negativa dos inibidores da ECA e / ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (CUTRELL et al., 2020).
Inicialmente, acreditava-se que os inibidores da ECA regulavam positivamente os receptores ACE2, o que poderia levar a piores resultados se a entrada viral fosse aumentada. Em contrapartida, os bloqueadores dos receptores da angiotensina teoricamente forneceriam benefícios clínicos através do bloqueio dos receptores ACE2 (FANG et al., 2020).
Os dados in vitro já existentes são conflitantes, o que atrapalha a determinação do efeito prejudicial ou protetor em pacientes com COVID-19. Todavia, a recomendação para pacientes que já tomam um desses agentes é que não interrompam o tratamento sem recomendação médica (CUTRELL et al., 2020).
A Organização Mundial da Saúde (OMS) em 17 de Março de 2020 desaconselhou o uso destes medicamentos para quem não fazia o uso cotidiano, no entanto, ela voltou atrás em 19 de Março de 2020, e numa nota à imprensa afirmou que não tem conhecimento de relatos de efeitos negativos do ibuprofeno, além dos efeitos colaterais conhecidos usuais que limitam seu uso em determinadas populações.
Apesar disso, a Anvisa em 24 de Março de 2020, publicou em seu site uma recomendação para que profissionais de saúde e pacientes considerem outras opções de tratamento disponíveis para quadros de dor e febre, como paracetamol, dipirona e anti-inflamatórios não esteroidais. Além do mais, salientou que é importante observar que todos os medicamentos aprovados para uso humano apresentam benefícios e riscos que devem ser ponderados no momento da escolha do tratamento (BRASIL, 2020).
Tendo em vista que há pacientes que já fazem o uso desses medicamentos
para tratar diabetes, hipertensão ou insuficiência cardíaca, a Sociedade Brasileira de Cardiologia (2020), sugere que:
“ […] Não havendo evidências definitivas a respeito da associação entre o uso desses fármacos e maior risco da doença, a SBC recomenda a avaliação individualizada do
paciente em relação ao risco cardiovascular da suspensão dos fármacos versus o risco potencial de complicações da doença.”

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